LiSA tampil pada lagu Hiroyuki Sawano “Narrative” yang digunakan sebagai lagu tema penutup film anime Mobile Suit Gundam Narrative dengan judul “SawanoHiroyuki[nZk]:LiSA”. Singelnya berjudul “Gurenge” (Red Lotus), digunakan sebagai lagu tema pembuka dari serial anime 2019 Demon Slayer: Kimetsu no Yaiba, dirilis secara digital pada 22 April 2019 dan dirilis secara fisik pada 3 Juli 2019.
Ia berkolaborasi dengan FictionJunction dalam lagu “From the Edge” yang digunakan sebagai lagu tema penutup dari Demon Slayer: Kimetsu no Yaiba. Lagu tersebut dirilis secara digital pada 1 September 2019. Singelnya berjudul “Unlasting” dirilis pada 11 Desember 2019, dengan rilis secara digital pada 21 Oktober 2019; “Unlasting” digunakan sebagai lagu tema penutup ketiga dari Sword Art Online: Alicization. Ia muncul di Kōhaku Uta Gassen 2019.
Ia merilis singel digital berjudul “Aijō” (Love Lock) pada 17 Agustus 2020; lagu tersebut digunakan sebagai lagu tema serial drama Jepang 13. Pada 14 Oktober 2020, ia merilis album studio kelima berjudul Leo-Nine, perilisan bersamaan dengan singel berjudul “Homura” (Flame); lagu tersebut digunakan sebagai lagu tema pada film anime Demon Slayer: Kimetsu no Yaiba the Movie: Mugen Train. “Homura” memenangkan Grand Prix pada Penghargaan Rekaman Jepang ke-62.
Pada Juli 2020, singel LiSA berjudul “Gurenge” melampaui 1 juta pengunduhan sejak tanggal perilisannya. Singel ini menjadi singel pertama oleh artis wanita yang melampaui 1 juta pengunduhan dalam sejarah tangga lagu singel digital Oricon. Secara keseluruhan, singel ini menjadi singel ketiga yang mencapai hal tersebut, setelah singel Kenshi Yonezu pada 2018 berjudul “Lemon” dan pada 2019 berjudul “Uma to Shika”. Pada Oktober 2020, “Homura” memuncaki Billboard Global 200 di urutan nomor 8.
Pada 4 Agustus 2021, LiSA mengumumkan bahwa dirinya akan mengambil jeda setelah laporan dari Shūkan Bunshun menduga bahwa suaminya, Tatsuhisa Suzuki, terlibat hubungan di luar nikah. Ia kemudian secara berangsur-angsur melanjutkan kegiatan musiknya, dimulai dengan konser di Hokkaido pada 28 Agustus. Ia merilis singel berjudul “Hadashi no Step” pada 8 September 2021; lagu tersebut digunakan sebagai lagu tema dari drama televisi Promise Cinderella.
Pada 24 Maret 2022, Netflix mengumumkan film dokumenter berjudul LiSA Another Great Day, menampilkan LiSA, yang akan tersedia untuk disiarkan pada akhir 2022.
